費時五年 揪出操控癌細胞的魔鬼

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中研院研究團隊破解癌症生成路線，揚名國際

癌症名列台灣十大死因之首，成因卻一直成謎。陳瑞華團隊嘗試多次試驗與失敗，終於找出抑癌因子DAPK路徑。

(文)林俊劭

這是一場天使與魔鬼的戰爭。九月四日上午，鴻海集團董事長郭台銘捐出一百五十億元給台大醫院，興建大型癌症醫學中心與國內第一間質子中心，創下全球有史以來單一企業對醫學院最龐大的捐款。

三天後，一篇由中央研究院生物化學研究所陳瑞華研究團隊發表的癌症生成路徑的論文，搶先獲得國際注目。

癌症一直名列台灣十大死因之首，但究竟成因為何，多年來一直成謎。陳瑞華研究團隊費時五年，找出抑癌因子DAPK全新訊號路徑，並且證實此路徑和大腸癌細胞生長，有決定性的關係。

這項開創性的研究，不但刊登在重量級期刊《分子細胞》（Molecular Cell）上，並受到國際知名期刊《科學》（Science）的重視，列為今年九月「編輯首選」推薦論文。

一般人聞癌症色變，只知道癌症是由細胞病變所造成，必須經過化療、電療等外部方式解決，卻不知道人體本身就有專門對付這些壞細胞的「正義使者」──DAPK（Death-Associated Protein Kinase，抑癌因子）。

找出抑癌因子失效原因
對標靶治療具突破性意義

在無菌室裡，一個一個的培養皿中，陳瑞華團隊花了五年的時間，才找出使DAPK失去功能的原因。什麼是DAPK？陳瑞華說，DAPK是一種蛋白酵素，它會透過磷酸化（phosphorylation）細胞內的其他蛋白，進而殺死癌細胞，並抑制癌細胞侵入與轉移至其他器官。

DAPK就像一個執法嚴格的大將軍，會砍殺所有「叛變」的細胞，而當DAPK失去功能時，叛變的細胞就可以自由自在的生長、移動，占地為王，最終形成癌症。

陳瑞華說，人體中有兩個操控DAPK的蛋白──LAR與Src，如果說LAR是天使，Src就是魔鬼。當天使（LAR）打贏時，DAPK就會活力四射，消滅所有的癌細胞；反之，當魔鬼（Src）打贏時，DAPK就好像洩了氣的皮球，只能眼睜睜看著癌細胞生成腫瘤。

傳統癌症放射線化療，不僅病人痛苦難熬，也因為連帶殺死正常細胞，造成人體衰弱、抵抗力降低等各種副作用。但不同癌病患罹癌原因不一樣，如能找出確切原因，施以標靶治療，對症下藥，找出腫瘤形成的原因，就成為今日癌症研究的熱門課題。

由於DAPK具有特殊的抑癌效果，有助於癌症標靶治療找出新策略，「這篇論文在癌症的基礎研究上建立了一個重要的里程碑，」台大分子醫學研究所所長李芳仁表示。

台灣為全球研究重鎮之一
並找出癌細胞增長因子

目前全球最著名的DAPK研究團隊有二，一是台灣的陳瑞華，另一位是以色列Adi Kimchi，她在一九九五年發表的論文，首度發現DAPK蛋白的存在，並證實它具有抑制癌細胞的功效。陳瑞華的研究則更進一步找出影響DAPK的關鍵因子，描繪出一幅完整的癌細胞生成路線圖。

癌症生成的原因有太多種排列組合，當前的醫學僅能做出大概的診斷，嘗試可能的療法，無法準確對症下藥。「陳瑞華的貢獻在於補充了相關知識領域的空白，只要接下來的臨床實驗足以證明這個論點的普遍性，未來就可望能針對個別病患的成因，設計出最精準的治療方式，」李芳仁說。

這篇論文還有另一項新發現，多量的生長因子EGF（epidermal growth factor），會造成癌細胞的增生與轉移。

全程參與研究的生化所博士後研究員王琬菁，就是她發現EGF與癌細胞關聯性。EGF太多，就會活化魔鬼（Src），抑制天使（LAR），當EGF多量時，導致DAPK的弱化，讓癌細胞迅速成長。

回憶五年來的甘苦，王琬菁表示，研究過程中最難熬的就是漫長的試驗與等待。最令她難忘的是有一次，在需要高度專注的放射線實驗階段中，她犯了一個危險的錯。

當時因為連續做了好幾個月都沒有結果，眼看著三年多來的心血可能胎死腹中，王琬菁心情煩躁之下，竟然恍神踢到電線，把一桶裝滿放射線的水給打翻。幸好放射線經過稀釋，能量不算太強，並沒有造成傷害，但為了安全起見，該區域還是被封鎖了整整三個月，她也因為壓力過大，隔天竟生了重病。

危機就是轉機，這個看似最低潮的時期，卻成為整個實驗翻轉的關鍵。王琬菁復元後，決定放棄放射線研究，沒想到卻發現EGF的增長情形對於Src有決定性影響。這個突破性的發現，等於是找出癌細胞生長路徑圖中的最後一站，完成論文中最後一塊拼圖。

由於這項研究之前是在台大醫學院進行，陳瑞華根據臨床病歷發現，在切片中有五○％的大腸癌患者，可以清楚看見DAPK的結構被改變，這項發現，也證實了DAPK路徑與大腸癌之間的關聯，可以更對症下藥。但如何重新活化DAPK，「這是我的團隊下一個重要研究，」陳瑞華說。

用最陽春的裝備
做出世界水準的研究成果

值得注意的是，自去年十一月起，短短不到一年的時間，台灣共有三篇論文登上《分子細胞》這份國際重量級期刊，內容都是關於癌症的基礎研究，並且都是在資源有限的狀況下獨立完成。 儘管學術成果獲得國際高度肯定，陳瑞華對於國內基礎研究環境卻相當感慨，「國外是用最好的裝備在打仗，我們卻是用最陽春的裝備。」她有點遺憾的說，「若不是經費與資源實在太有限，這個研究可能早兩年就做出來了。」

在資源有限的台灣從事基礎研究是一件相當困難的事。陳瑞華研究團隊的成就，有一大部分奠基於台大，團隊成員來來去去，最後在中研院完成，前後長達五年。

「基礎研究才是生技產業發展的根本，花大錢興建大型醫療中心，那是治標不治本，」以血癌研究成為國內第一位登上《分子細胞》期刊的中研院生醫所研究員施修明說。他建議有心發展生化科技的企業可仿效國外，採用成立基金會的方式，做長期的布局。

雖然台灣即將擁有全世界首屈一指的癌症醫學中心，但台大醫學院臨床研究所所長陳培哲表示，產業發展必須從基礎研究扎根，天使才能真正戰勝病魔。

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值得注意的是，自去年十一月起，短短不到一年的時間，台灣共有三篇論文登上《分子細胞》這份國際重量級期刊，內容都是關於癌症的基礎研究，並且都是在資源有限的狀況下獨立完成。 儘管學術成果獲得國際高度肯定，陳瑞華對於國內基礎研究環境卻相當感慨，「國外是用最好的裝備在打仗，我們卻是用最陽春的裝備。」她有點遺憾的說，「若不是經費與資源實在太有限，這個研究可能早兩年就做出來了。」

做醫學研究的學者(醫學是台灣生物界研究經費最多的項目)都如此說了，何況我們做農業研究
的人更是可憐，中研院又是全國研究經費最多的單位(直屬總統府，與行政院平行哦)，連台大
校長都羨慕他們，想要我們大家帶著研究生與他們合作使用其設備，可見國內的研究經費之不
足，也與其管理制度不良善也有部分關係。