如何防範畜產品中之藥物殘留與正確使用動物藥品

程嘉華(Jessie) · 發表於 2008-3-20 16:47:06

http://www.angrin.tlri.gov.tw/goat/gfa38/gfa38p2-14.htm

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國立嘉義大學獸醫學系暨研究所藥理學研究室
日本國星藥科大學藥學博士／王誠明

甲、如何防範畜產品中之藥物殘留

一、藥物殘留 (Drug Residue) 之定義
　　獸醫方面實際使用於食用性動物的藥品，絕大部分是屬於預防、治療病原微生物或寄生蟲感染的抗菌劑或抗寄生蟲劑為主，若不遵守停藥期之規定則易造成藥物殘留於畜產品中而危害消費者。所謂藥物殘留係指預防或治療動物疾病，所投予動物體內之動物用藥品；或為了促進生長、改進飼料利用效率，所投予動物體內之含藥物飼料添加物；或因環境污染因素而攝入動物體內之化學物質；其以原形態或代謝物聚積貯於動物之細胞、組織或器官內稱之。
二、藥物殘留之種類
　　畜禽產品中所殘留之藥物種類，依其藥物之適用性質概可分為下列三大類：　

1)動物用藥品：又可分為

抗菌劑類：如鏈黴素 (Streptomycin)、羥四環素 (Oxytetracycline)、紅黴素(Erythromycin) 等之抗生素類，及恩氟奎林羧酸 (Enrofloxacin) 與磺胺甲基噁唑 (Sulfamethoxazole) 等之人工合成抗菌劑類。
抗寄生蟲劑類：二氯松 (Dichlorvos)、愛滅蟲 (Ivermectin) 等。
其他藥劑類：如氟化甲基氫皮質醇 (Dexamethasone)、雌二醇苯甲酸 (Estradiol benzoate)、甲硫酸新斯的明 (Neostigmine methylsulfate) 等。
2)含藥物飼料添加物：又可分為

抗菌劑類：如卡巴得 (Carbadox)、氯四環素 (Chlortetracycline)、新黴素(Neomycin)、磺胺二甲嘧啶 (Sulfamethazine)等。
抗寄生蟲劑類：如安保寧 (Amprolium)、孟寧素 (Monensin)、沙利黴菌(Salinomycin)、等。
【註：抗黴菌劑類：如寧畜定 (Nystatin)，已於94年7月被刪除】。
【註：荷爾蒙劑類：如碘化蛋白 (Thyroprotein)，已於89年7月被刪除】
3)農藥：如有機氯化合物阿特靈 (Aldrin)、地特靈 (Dieldrin)、靈丹 (Lindane) 等及有機磷化合物馬拉松 (Malathion)、巴拉松 (Parathion)等。
4)環境污染物質：如放射性物質及重金屬毒物（砷、汞、銅、鉛、鋁、鎘、鉻）等。

三、訂定全國統一的藥物殘留檢測方法
　　目前檢測畜產品中藥物殘留的機關體相當多，行政院農業委員會、行政院衛生署、經濟部等政府機構附屬或委託的機關、團體、財團法人及大學等單位所使用的檢測方法不一定相同。因為不同的檢查方法有不同的檢測界限，即有不同的殘留量零。殘留量零不是指科學上的絕對的零，而是指以某特定的檢測方法，所檢測的數值，在檢測界限以下均稱為零。因此所使用的檢測方法的敏感度，很明顯的會影響殘留檢測的結果。
　　就以畜產品中抗生素的殘留檢測方法而言，就有好幾種。有單純的圓筒平板法，有圓筒平板法合併生物自動分析鑑別法，有高效液相層析法等。因此制訂全國統一的檢測方法後，任何單位都使用同一的檢測方法，才能確立公信力，進而才能執行公權力。
四、訂定動物用藥品在畜產品中的殘留容許量

1)最大殘留量標準 (Maximal Residue Level，MRL) 或耐受量標準 (Tolerance Level)

　　指殘留於畜禽產品 (肉、蛋、乳品) 中之某藥物，其被允許殘留之最大殘留量或濃度，亦即縱使吃了這個殘留量以下之殘留藥物，對人體健康不會造成不良影響。常以ppm或ppb表示之。
　　殘留容許量之訂定，係依據最敏感之實驗動物 (通常是小白鼠或大白鼠) 之亞急性毒性試驗 (90天) 或慢性毒性試驗 (104週以上) 結果，求出藥物對實驗動物最大安全量 (No effect level) 後，再乘以對人體之安全係數，以求得該藥物對人體之可被接受之每日攝取量 (Acceptable Daily Intake；ADI) 換算而成。安全係數在亞急性毒性試驗數據為2000倍，在慢性毒性試驗數據時為100倍。即在老鼠試驗中投藥90天所獲得的最大安全量的二千分之一或投藥兩年所獲得的最大安全量的百分之一就是人體每天可攝食的安全量。
　　畜禽產品中所殘留之某一種藥物之量，如低於此經設定之殘留容許量，即表示消費此種畜禽產品是無礙人體健康且是安全的。然而，其殘留量如超過此法定容許量者，不但違法且有礙安全的，此種畜禽產品必須銷毀不得銷售。

2) 零殘留或零耐受量 (Zero Residue or Zero Tolerance)

　　指供人食用之畜禽產品中，並無藥物之殘留。其殘留量零不是指科學上絕對的零，而是指以某特定之檢測方法或儀器設備，所測定之數值，在其測定界線以下均稱為零。換言之，一般所稱的零殘留並不表示完全無殘留，只不過是用最新、最精密的方法檢測不出它的存在而已。一般而言，毒性太強或有致畸胎、突變或致癌之藥物，應訂為零殘留。

3) 殘留量之表示方法
常用有兩種：

a) 百萬分之一 (part per million：ppm) 例如：每公斤豬肉中殘留5毫克之某一藥物，即表示該藥物於豬肉中之殘留量為5ppm。即是說吃下1公斤的生豬肉，及同時吃下5毫克之某特定藥物。
b) 十億分之一 (part per billion：ppb) 例如：每公升生乳中殘留2微毫克之青黴素，即表示該牛乳中殘留2ppb之青黴素。即是說喝下1公升之鮮乳，及同時喝下2微毫克之青黴素。

五、訂定動物用藥品之停藥期
　　動物用藥品之停藥期是依據殘留量0或殘留容許量訂定。一般而言，具有致癌性或致畸胎性的動物用藥品，不設殘留容許量，其停藥期是依據達到殘留容許量需要的時間訂定。　
　　停藥期之訂定為藥物殘留期間加上安全期間。所謂殘留期間為最後1次投藥後，可食組織中之藥物殘留濃度降低至殘留容許量或無法檢測出殘留的期間。安全期間則因實驗動物毒性試驗之結果而異，實驗動物致癌性試驗證實具有致癌性者為殘留期間之二倍，實驗動物致畸胎性試驗證實具有致畸胎性者為殘留期間之一倍，其他動物用藥品為殘留期間之二分之一倍。停藥期應按實足天數計算，例如停藥期5天，係最後投藥之時間開始算起，須經120小時才屠宰供人食用。但牛乳之停藥期則按實足小時數計算。
六、藥物殘留對於人體之危害
　　基於公共衛生之觀點，長期食用藥物殘留量超過法定容許標準之畜禽產品，將對人類可能產生如下之傷害：

1)氯黴素 (Chloramphenicol) 引起骨髓幹細胞障礙導致再生不良性貧血、顆粒性白血球減少症及血小板減少症。[註：行政院農業委員會公告，自92年3月1日起動物藥廠禁止製造氯黴素，但庫存可販賣至完為止。]
2)青黴素類 (Penicillins) 與頭孢子素類 (Cephalosporins) 可能引起過敏性反應。
3)致癌作用，如富來頓 (Furazolidone)、乙烯雌酚 (Diethylstilbestrol)。[註：行政院農業委員會公告，自93年6月1日起全面禁止動物使用硝基夫喃類 (nitrofurans) 之動物藥品；包括furazolidone、furaltadone、nitrofuratoin、nitrofurazone、nifurstyrenate sodium。另乙烯雌酚已被雌二醇苯甲酸 (Estradiol benzoate) 所取代。]
4)致畸胎作用，如必利美達民 (Pyrimethamine)。
5)不論預防或治療，長期使用或濫用抗菌劑會誘發多劑抗藥性菌株之產生，若感染人類，則可選擇用來治療的抗菌劑種類會變少。

七、造成畜禽產品中殘留藥物之可能原因
　　品質優良之動物用藥品，在正確安全的使用下，才能發揮預防及治療畜禽疾病而維護其健康。品質優良之含藥物飼料添加物，如能合理的添加應用，確實具有促進畜禽生長，改進飼料利用效率，提高生產力及降低生產成本之效用，對於畜牧事業之發展扮演舉足輕重之角色。
　　然而，使用品質不良或不當使用動物用藥品或含藥物飼料添加物，非但畜禽健康無法獲得確保，且易造成畜產品中殘留藥物，間接危害國民健康。
　　造成畜禽產品中殘留藥物之可能原因很多，茲歸納其重要因素如下：

1)未依動物用藥品標示 (標籤及說明書) 之內容正確安全的使用：

　　經政府核准登記上市之合法動物用藥品，其標示所載之內容，包括藥品之成分含量、適應症、用法、用量、停藥期及其他使用上之注意事項等，均經主管機關於核准登記前審慎評估藥品之安全性、有效性、及殘留量等，而據以標載正確安全使用之指示。如某一抗生素製劑之標籤所載之停藥期10天，此係該抗生素以其推薦之用量、給藥途徑，進行標的動物之殘留試驗結果，其於標的動物各組織中之殘留量低於法定之殘留容許量所需代謝之期間，再加上安全期間而決定之停藥期間為10天。
　　藥品之停藥期間依藥劑之種類，使用對象動物、用量、給藥途徑及投藥期間而有所不同。詳言之，不同之藥物，在同一動物體內之吸收、代謝與排泄情形不同，而有其不同之殘留性；同一藥物，在不同之使用對象動物，其吸收、代謝與排泄情形不同，而其殘留情形各異；即使同一藥物，在同一使用對象動物，也因其不同之使用劑量、給藥途徑及給藥期間而有不同之停藥期間。因此，核准上市動物用藥品及含藥物飼料添加物標籤所載之停藥期間，係指依其推薦之使用對象動物、給藥途徑及一定之用量使用者而言。
　　動物用藥品使用者如未確實依藥品標示上所推薦之對象動物、給藥途徑、使用劑量及給藥期間投藥者，即使遵守了標籤上所標載之停藥期間，仍可能因所遵守之停藥期間太短而造成藥物殘留。

2)飼料廠或自配飼料戶未確實依「含藥物飼料添加物使用規範」之規定合理使用含藥物飼料添加物：

　　主管機關為防範飼料添加物之濫用，加強其管理，避免造成畜禽產品中殘留藥物而危害國民健康，訂有「含藥物飼料添加物使用規範」。該規範對所指定之含藥物飼料添加物，均詳細規定其使用對象動物、用途、用法、用量、停藥期及使用時應注意之事項。
　　使用含藥物飼料添加物時，如確實遵守規範內所規定之事項而合理的使用，應不致於造成畜禽產品中殘留藥物而發揮其預期之功效。反之，如未遵守規範內所規定之注意事項而添加使用含藥物飼料添加物，則將容易造成畜禽產品中藥物殘留。

3)養殖業者直接將動物用原料藥任意添加於飼料或飲水中使用：

　　動物使用原料藥多屬原末，其純度相當高，且其標籤上並無效能、用法用量、停藥期及有關使用上應注意之事項加以遵循，由養殖者直接任意的添加於飼料或飲水中使用，往往由於混合不均勻，而造成畜禽中毒或發生藥物殘留之情事。

4)養殖者使用標有停藥期之動物用藥品及含藥物添加物後，未確實遵守該停藥期間，即將投藥後之禽、畜、水產類及乳蛋品等出售供屠宰、加工或食用。此為造成藥物殘留之最主要原因。
5)飼料場製造空白飼料 (未加藥飼料) 時，於飼料之生產系統中交叉污染到藥物，而供為大豬飼料。大豬食用後，隨即出售而造成藥物殘留。
6)畜禽經投藥或注射治療後，未做明顯記號或隔離處理即一起出售而發生藥物殘留。
7)養殖業者購用品質不良、來歷不明及不合法之動物用藥品或含藥物添加物，因其不當使用而致發生藥物殘留。

乙、動物用藥品之正確使用原則及注意事項

一、前言
　　台灣地狹人稠，在這有限可利用土地上，畜牧業由副業轉變為大規模密集式的飼養方式，這種大規模密集飼養的形態是違反自然法則的，即超越禽畜原有生理功能的形態，因此抗生素等飼料添加物的應用便扮演了重要的角色，非但可以促進禽畜生長5-20%，並可提高飼料利用率約5-15%，重要的是更具有抗緊迫及控制傳染病發生的功效，因此飼料添加物已成為畜牧生產事業中不可或缺的物質。但若使用不當，非但造成金錢上的浪費，也可能造成藥物殘留與抗藥性菌株產生的問題。近幾年來國民生活水準的提高，使得大眾漸重視公共衛生問題，因而藥物殘留的問題以及是否助長抗藥性細菌產生等問題不能不予以重視，有鑑於此，世界各國正進行瞭解以及再評估，歐州聯盟決定2004年起，全面禁止抗微生物藥品做為飼料添加物，也因此飼料添加物如何正確使用更顯得迫切了。　　
　　以下就預防疾病的飼料添加物使用及治療疾病的藥物使用，兩者予以合併來闡述其正確的使用方法。　　
　　[註：其他相關資訊請參閱農委會公告之『含藥物飼料添加物使用規範』(預防為主) 及『動物用藥品使用手冊』(治療為主)。]　　
二、動物用藥品之正確使用方法

1)必須確實遵守停藥期間或乳汁捨棄期及其使用之規定劑量，才能使肉中、臟器中、蛋中及乳汁之殘留量合法：
　　所謂停藥期是禽畜停止攝食飼料添加物 (即添加藥物) 或停止接受藥物治療時至准予屠宰的這一段時間。設定停藥期的目的並不在保護禽畜的健康，而是減少或阻止飼料含藥物在畜產品中含有足以危害消費者的殘留量，因此禽畜屠宰時其體內的殘留量必須達殘留容許量以下。『含藥物飼料添加物使用規範』之附件所規定的停藥期應按實足日數計算，二種以上飼料添加物合併使用時其停藥應以其中最長之停藥期為準。治療藥物則仔細閱讀其瓶上標籤或藥仿單內之說明，若有停藥期之記載則遵照之。
　　乳牛或乳羊因疾病 (含乳房炎) 接受藥物治療時，不論投藥途徑為何，其所使用之藥物有移行至乳房或直接灌入乳房者，均應遵照乳汁捨棄期之規定將壓榨出來之乳汁捨棄，避免消費者喝入而危害健康。
2)遵守其推薦使用之對象動物，不可使用於未指示之動物：　　
　　『含藥物飼料添加物使用規範』附件中所指定使用的飼料添加物，必須依據所指示的使用對象使用，不可用於未指示的動物。

甲磺氯黴素 (Thiamphenicol) 在國內僅核准添飼、肌注、皮注於豬 (60kg以下) 及雞 (產蛋雞除外)，國外則另可使用於牛及綿羊。曾有動物藥品販賣業者擅自做主推薦經口餵飼山羊而造成死亡之案例，其賠償責任應歸屬販賣業者，而與製藥廠無關，因其製品標籤上並未註記可使用於山羊。
卡巴得 (carbadox) 使用對象僅指示用於豬，便不可任意使用於雞；因卡巴得在11-28ppm具提高豬增重速率及改進飼料利用率，但對雞無此功效，而在50-55ppm時主要用於控制赤痢螺旋體引起的赤痢，但該病原體不侵襲雞，故使用對象僅指示用於豬，而不可用於雞。
馬杜拉黴素 (maduramicin) 僅用於肉雞而產蛋雞不可使用，因為此藥物會經由胎盤進入蛋內。
3)對於飼料添加物或治療藥物的用量必須依據指示使用，勿任意加減劑量：　　應嚴守推薦使用量，否則可能導致禽畜體內營養擾亂或中毒現象。如：

磺胺奎林 (sulfaquinoxaline) 等之磺胺劑使用治療劑量且長期投藥時，因為此類藥物是葉酸代謝拮抗劑 (與葉酸的前驅體 PABA 相拮抗)，會使 purines 及 pyrimidines 合成受阻，導致細菌細胞及禽畜之巨母紅血球的 DNA 無法製造。對細菌而言是無法分裂增殖，但對禽畜則引起巨母紅血球性貧血等之各種造血系統疾病。因此使用期間不宜過長或劑量過高，於病原微生物獲得控制後應予停藥，再於飼料中添加葉酸補充。[註：應嚴格區分 vitamin B12 所引起之惡性貧血及神經病變]
馬杜拉黴素 (maduramicin) 與乃卡巴精 (nicarbazine) 合用時，乃卡巴精推薦用量為40-44ppm若超過44ppm易導致雞隻熱緊迫死亡。此外，馬杜拉黴素推薦用量為5-7ppm，但有文獻指出超過6ppm以上時會對雞的生長與羽毛有不良的影響。[註：乃卡巴精單獨使用之劑量為100-200ppm]
胺苯亞砷酸 (arsanilic acid) 在50-100ppm具提高增重速率及改進飼料利用率、改進生長雞的色素形成，增加種雞及產蛋雞產蛋率，但試驗發現飼料中含1000ppm時即稍會抑制生長，而2000ppm或以上時則發生高死亡率，因此務必嚴守推薦使用量。
4)注意「注意事項」，使用飼料添加物或治療藥物前必須熟讀注意事項並依指示實施：　　
　　因所提示的注意事項通常與使用對象之安全或殘留有關。如：

泰妙素 (tiamulin) 不可與離子型球蟲藥 (如monensin、narasin、maduramicin、semduramicin、salinomycin及lasalocid 等) 併用，併用時則對禽畜之運動能力具不良之影響而導致死亡。[註：豬以外動物不得使用泰妙素]
馬杜拉黴素 (maduramicin) 的注意事項
j 產蛋雞不可使用。
k 使用於雞以外的動物，可能引起危險。
l 本飼料添加物與 tiamulin 及 furazolidone※ 三者不可同時使用。
m 馬杜拉黴素與乃卡巴精合用時必須供應充足的飲水及注意雞舍通風。
　　j是為防止藥殘留蛋中，klm則是為了防止中毒，所以在使用飼料添加物前，必須熟讀注意事項，並依指示實施。
[※：行政院農業委員會92年11月公告，自93年6月1日起全面禁止動物使用
　　硝基夫喃類 (nitrofurans) 之動物藥品；包括furazolidone、
　　furaltadone、nitrofuratoin、nitrofurazone、nifurstyrenate sodium]

5)未依規定使用飼料添加物或治療藥物時，必須由獸醫師或具開業資格之獸醫佐親自診斷、處方及監督使用。富來頓 (furazolidone※)、乙烯雌酚 (diethylstilbestrol)、必利美達民 (pyrimethamine) 因有致癌、致畸胎或安全之顧慮，故不得作為飼料添加物使用，但可為治療之處方藥。
6)遵守各類製劑不同之給藥途徑，例如，若限於經口投與之散劑則不能自行以靜脈用生理食鹽水、注射用水甚或普通水溶解並施行肌肉注射；若限用為肌肉注射則不能以靜脈途徑給予。例如 linco-spectin 有散劑與肌肉注射劑之兩種不同劑型，有些獸醫師為增高投藥劑量，故意購入散劑後加水予以溶解，並實行肌肉注射。此舉會對動物造成許多不良的影響，因散劑並未滅菌且溶解後的溶液亦未經熱原試驗，未調節pH值、等張性、緩衝性等，以致動物可能會發燒或注射部位產生發炎腫脹、糜爛、硬結等病變，對於已染病的動物更是加深其緊迫感。
7)不能任意直接混合兩種類以上之藥物製劑而一次投藥，特別是抗生素、合成抗菌劑與抗寄生蟲藥之間的同一給藥途徑之製劑的併用，因混合時可能在生物個體外產生化學或物理學上的變化，亦有可能在生物個體內產生藥理學上的相互作用，而導致無效或中毒之現象。例如，青黴素與氯黴素併用後產生拮抗作用，抗菌效果減弱治療效果不佳，此現象屬於藥理學上的配合禁忌。[有關此項其他資料，於下一章再論述]
8)未經核准以及未經臨床證實藥效之處方切勿自行添加。　　
　　β-agonist為交感神經興奮劑，稍後研究結果顯示5-10倍的劑量在動物體內具有重分配作用，能減少體脂並促進動物體生長，因此此類藥物目前倍受矚目，然而直至目前為止大部分國家均未被允許當作動物生長促進劑，其原因為曾致人類產生中毒性疾病，也因此請切勿自行添加。
[註：β1-作用：心機能亢進、促進脂肪分解；β2 - 作用：平滑肌鬆弛、促進肝醣分解。若殘留對消費者的副作用如下：β1 -副作用：對有心血管疾患之病人如高血壓者會誘發腦溢血；有狹心症與鬱血性心衰竭症者會因心臟工作負荷過度而心跳停止。β2 -副作用：增高血糖而加重糖尿病患者病情等。]

三、結語
　　抗生素、合成抗菌劑等藥物大量地使用於預防或治療食用性動物，創造了畜產事業的奇蹟，不幸的，卻也帶來了畜產品中潛在藥物殘留的問題，以及出現的抗藥性細菌是否助長感染人類之疑慮。然而我們相信只要使用得當，嚴守正確的使用方法，藥物殘留是絕對可以避免的，不濫用抗微生物藥品則抗藥性菌株的產生機會就降低，危害人類健康的風險也隨著下降。為了維護畜牧業之永續經營及確保消費大眾之健康，正確使用藥物是獸醫人員、動物用藥物販賣員及家畜業者的重責大任。

丙、如何正確選擇抗微生物藥品與使用時應注意的事項

　　家畜、家禽等食用性動物常因飼育環境不佳且密集飼育，而受到病原微生物的侵襲，獸醫師為治療或預防這些傳染性疾病，必得使用抗微生物藥品 (antimicrobial agents) 。然而選擇適當的抗微生物藥品，有效的對付這些寄主而不危害宿主之成長與健康是一門大學問。　　
　　如何正確的選擇抗微生物藥品與使用時應注意的一般事項，包括下列數點：

1)認識抗微生物藥品的作用樣式，有制菌性與殺菌性之區分。
2)注意抗微生物藥品的併用效果，避開會產生拮抗作用的併用。
3)知道抗微生物藥品的抗菌圖譜 (作用範圍)，以有效對付起因菌。
4)瞭解抗微生物藥品對病巢部位之移行率，若藥物對該病巢組織之移行濃度甚低，則無治療效果。
5)認知抗微生物藥品的毒性及有害反應，特別是併用時若有相同毒性、副作用的藥物應避免混合使用。
6)留意抗微生物藥品長期使用後抗藥性菌種的產生、菌交代症的顯現、機緣性感染的增加等諸問題點。
7)防範飼料添加抗微生物藥品在食用性動物組織中的殘留。

　　關於上述7項應注意的事項中，第7項已在前面章節提過。限於稿面篇幅，本章內容僅就第1、2、5項予以簡略解說，提供獸醫師用藥之參考。
　
一、認識抗微生物藥品的作用樣式
　　包括微生物由來的抗生素 (antibiotics) 與人工合成的抗菌劑 (synthetic antibacterial agents) 在內的抗微生物藥品 (或以更廣義的化學療法劑來稱之)，其作用樣式有制菌性 (bacteriostatic) 與殺菌性 (bactericidal) 之區分。任何藥物在低濃度均有制菌作用，但濃度上昇後有部分藥物呈現比較快速之殺菌作用，有些則無殺菌作用，這個性狀是與藥物的作用機序有密切之關連。
　　殺菌性藥物：Penicillins， Cephalosporins， Aminoglycoside Antibiotics (如 streptomycin, Kanamycins, Fradiomycins = Neomycins)， Polypeptide Antibiotics (如 bacitracin, gramicidin, colistin, polymyxin, viomycin 等)，vancomycin， trimethoprim + sulfamethoxazole，Fluoroquinolones。
　　制菌性藥物：Chloramphenicols， Tetracyclines， Macrolide Antibiotics (如 erythromycin, kitasamycin 等)， Lincomycins， novobiocin， tiamulin， trimethoprim ，Sulfonamides。
　　對感染之病畜投與制菌性作用的藥物時，此藥物並無殺滅病原菌之功能，投藥中止後，病原菌會再度開始增殖。因此對病原菌之殺滅、排除是要靠病畜自身的防衛機能，若病畜欠缺抵抗性之場合，需投與具殺菌性作用之藥物。
二、注意抗微生物藥品的併用效果
　　感染症之治療時常併用2種以上之藥物，一時期曾被單純地認為藥物併用後將造成抗菌力之相加的 (additive) 或相乘的 (synergistic) 效果，直至抗微生物藥品之間的拮抗現象 (antagonism) 被發現為止，此一效力低下成了重要的問題。
　　Jawetz一派 (1952)，Dowling (1957)，Rahal (1978) 等認為，抗微生物藥品可分為以殺菌作用為主之一群及以制菌作用為主之一群，屬於同一群之2種藥物 (殺菌性藥物+殺菌性藥物或制菌性藥物+制菌性藥物) 之併用是不會發生拮抗現象的，有時甚至可期待發揮相加或相乘之效果。但是屬於不同群之兩藥物間 (制菌性藥物＋殺菌性藥物) 之併用可發現拮抗現象。這種現象之出現，可被考慮是因主要作用於病原體之增殖期之殺菌性藥物不能作用於在制菌性藥物存在下已停止增殖之病原體，上述的見解在臨床上已有某些程度之證實。
　　上述大原則常有一些例外，例如erythromycin與lincomycin兩者均為制菌性藥物，然併用後之結果則產生拮抗作用。其原因是兩者競爭ribosome的結合位置所致，且抗菌圖譜相似故臨床上沒有必要併用。

1)併用兩種抗微生物藥品之目的與注意事項：

a)對於起因菌不明之急性感染症，若無廣域性抗微生物藥品則可併用兩個不同抗菌範圍的狹域性抗微生物藥品，以擴大抗菌範圍，達相輔相成的效果。但必須確認併用藥物間並不會產生拮抗作用。
b)為了減低抗微生物藥品之副作用或單一製劑之用量者，但必須確認併用藥物間具有相乘效果才可。
c)延緩細菌對抗微生物藥品之抗藥性產生速率，才可併用。如果兩種抗微生物藥品間會產生交叉抗藥性 (cross resistance) 時均應避免混合使用。
d)兩種以上毒性、副作用相似之抗微生物藥品均應避免混合使用。
e)會產生拮抗作用之抗微生物藥品均應避免混合使用。一般制菌性藥物與殺菌性藥物併用可能會產生拮抗作用。然而同為殺菌性藥物或同為制菌性藥物之併用則可能會產生相乘作用或相加作用。

2)併用後產生藥理學上拮抗作用的實例：
　　過去國內有藥廠將penicillin與chloramphenicol混合作成乳劑而使用於牛或羊之乳房炎，投藥方式是直接由乳頭泌乳孔灌注。此兩藥併用後會產生拮抗作用之事，早在1970年代初期之藥理學、治療學、化學療法或藥物相互作用等書籍內有記載。然主管機關未能明察，直至1990年代中期有學者提醒，主管機關主才不再核准其展延製造與販賣許可。
實例： penicillin G (殺菌) 與 chloramphenicol (制菌)
　　　chloramphenicol (制菌) 與 gentamicin (殺菌)
　　　erythromycin (制菌) 與 lincomycin (制菌) → 大原則之例外
　　　nalidixic acid (殺菌) 與 nitrofurantoin (殺菌) → 大原則之例外
3) 併用後產生藥理學上相乘作用的實例：
　　在臨床上所使用之抗微生物藥品，顯示相乘作用之組合藥物列於表1之中。這些抗生素之組合並非對所有具感受性之微生物皆可顯示其相乘作用，有時因細菌之不同而使其相乘作用無法被觀察到，此外就是同種菌亦因抗藥性菌與感受性菌之差別，使其作用產生差異。

表1 顯示相乘作用之抗微生物藥品的一些組合 (A＋B)

A組＋	B組 (任一種)
Penicillin G (殺菌)	＋ Fucidic acid, Gentamicin, Kanamycin 或Streptomycin (殺菌)
Methicillin (殺菌) ＋	Kanamycin (殺菌)
Nalidic acid (殺菌) ＋	Kanamycin 或 Gentamicin (殺菌)
Fosfomycin (殺菌) ＋	Ampicillin (殺菌)
Amphotericin B (殺菌) ＋	5-Fluorocytosine (殺菌)
Trimethoprim (制菌) ＋	Sulfonamides (制菌)
Lincomycin (制菌) ＋	Spectinomycin (制菌)
Polymyxis (殺菌) ＋	Sulfonamides (制菌)或 Trimethoprim (制菌) →大原則之例外

4) 毒性、副作用相似之抗微生物藥品均應避免併用：　　
　　例如 gentamicin等之aminoglycoside系抗生素與cephalosporin系抗生素均會引起腎障礙，故併用時會加重腎傷害。以上之例為併用後所產生之副作用，對此亦要留意。
5) 併用後在體內產生的化學變化亦要注意：
　　例如tetracycline系抗生素與飼料、牛乳、制酸劑、瀉下劑、鐵劑等含Ca+2、Mg+2、Fe+2、Al+3等之多價金屬化合物同時口服時，因形成螯合物 (chelate）會造成tetracycline之吸收不全而降低藥效，因此藥劑間之相互作用亦不得不顧慮。畜牧業若以預防感染為目的而添加tetracycline系抗生素於飼料中時，應注意飼料中之含鈣濃度及使用期間，避免動物攝取鈣量不足而影響發育。
6) 投藥前在體外混合後所產生的化學配伍禁忌：
　　有些牧場工作人員為了節省投藥次數與時間，而擅自將兩種以上注射劑直接混合或將兩種以上散劑同時加入飲水槽中；此舉有時會造成藥物間或藥物與溶劑、助溶劑、安定劑、保存劑、賦形劑等添加劑間產生化學變化。這些變化有時是肉眼看得見的，例如沉澱、混濁、凝固、變色等而導致藥效喪失。最怕的是肉眼看不見的變化，有可能藥物已失去活性或產生有毒物質，若予以投藥則延誤治療或加重病情。故建議最好將投藥時間錯開，按部就班來實施投藥計畫。表2顯示抗微生物藥品與其他藥物在體外混合後所產生的化學配伍禁忌。

　　最近，關於藥物情報 (drug information；DI) 之資料已被建立，查閱這些資料或藥物相互作用的書籍可防止上述之弊害產生。

三、結語
　　對於食用性動物使用抗微生物藥品時應注意的其他事項：

病原微生物感染禽畜後，於其早期繁殖生長期對抗生素最敏感，若能迅速投藥治療則可收事半功倍之效。對於被感染而發病之禽畜，應儘速確定其病原菌，並找出對此病原微生物有效的抗生素給予治療。若無法在現場由症狀、解剖來確實判定何種病原菌時，亦應根據推測選擇適當之抗微生物藥品先行投藥。並立刻送檢，數天後再由組織切片、病原微生物鑑定與抗微生物藥品感受性試驗之結果及現場臨床治療狀況綜合研判是否需換藥治療。
被感染的禽畜經抗微生物藥品治療，若病況已好轉則應儘可能減低藥量，並對病畜生理狀況加以輔助療法，以得相輔相成的效果。
治療疾病投藥時須按其用法、用量，才能達預期的治療效果；且為避免藥物殘留於食用組織或乳汁中間接的危害人體健康，於結束治療後，有停藥期之規定者應嚴格遵守，待藥物排出體外，始可屠宰或擠乳。為預防傳染病的發生，而於飼料中添加抗生素時，亦應確實遵照「飼料添加物使用準則」所規範之對象動物、用法、用量、停藥期等規定來實施，才能達到預期效果。

[ 本帖最後由程嘉華(Jessie) 於 2008-3-20 16:48 編輯 ]